Quốc Tử Giám Huế được thành lập năm 1803, ngay sau khi vua Gia Long thống nhất đất nước và chọn Huế làm kinh đô. Ban đầu trường có tên Đốc Học Đường (hay Quốc Học Đường), đặt tại thôn An Ninh Thượng, huyện Hương Trà, khu vực nay thuộc làng An Bình, phường Kim Long. Công trình nằm cạnh Văn Miếu và hướng thẳng ra sông Hương, một vị trí được chọn theo quan niệm phong thủy của Nho giáo: gần sông nước, thoáng đãng và hài hòa với thiên nhiên.
Đến năm 1820, vua Minh Mạng đổi tên trường thành Quốc Tử Giám, mở ra giai đoạn phát triển mạnh của giáo dục triều Nguyễn. Chỉ một năm sau, trường được mở rộng với việc xây dựng Di Luân Đường làm giảng đường chính, cùng hai dãy phòng học hai bên, mỗi dãy 19 gian. Thời Tự Đức (1848–1854), công trình tiếp tục được bổ sung thêm nhà 9 gian, tường gạch bao quanh, khu ở cho sinh viên và hai cổng phụ dành riêng cho họ. Đến năm 1854, vua Tự Đức còn soạn bài văn và bài thờ khắc bia đá dựng trước sân trường, thể hiện sự đề cao tri thức và truyền thống hiếu học.

Trường từng chịu ảnh hưởng nặng nề bởi trận bão Giáp Thìn năm 1904, nhưng được trùng tu sau đó. Đến 1908, dưới thời vua Duy Tân, Quốc Tử Giám được dời vào trong Kinh thành (vị trí hiện nay trên đường 23 Tháng 8) để thuận tiện quản lý và tổ chức các nghi lễ. Năm 1923, Tân Thơ Viện trở thành Bảo tàng Khải Định, còn thư viện mới mang tên Thư Viện Bảo Đại được xây dựng phía sau Di Luân Đường. Quốc Tử Giám hoạt động đến năm 1945, khi triều Nguyễn kết thúc và nền giáo dục Nho học chính thức khép lại.
Trong hơn 120 năm tồn tại, Quốc Tử Giám Huế đã đào tạo trên 500 tiến sĩ và phó bảng, thu hút sĩ tử từ khắp các địa phương, bao gồm con cháu hoàng tộc, ấm sinh, cống sinh và cử nhân. Khoa thi hội đầu tiên tổ chức năm 1822, với tên các vị đỗ đạt được khắc trên bia đặt tại Văn Miếu bên cạnh.


